פסאודופאוכרומוציטומה - התבטאות לא אופיינית של יתר לחץ דם

מבוא:

פסאודופאוכרומוציטומה( להלן- “פסאודופאו), היא הפרעה לא שכיחה , ופחות מוכרת של יתר לחץ דם ( להלן-“יל"ד”) , המתבטאת בהתקפים חוזרים של עליות משמעותיות בלחץ הדם, מלוות בתסמינים גופניים הכוללים בין השאר כאבי ראש, חום ואודם בפנים, הזעת יתר, רעד ואי שקט, עם או בלי דופק לב מואץ(1). עליות לחץ הדם מודגמות הן במדידות לחץ הדם במרפאה, הן במדידות ביתיות, והן בניטור לחץ הדם-24 שעות. כל התקף מתפתח בפתאומיות, ללא גורם מעורר ,שהן המטופל והן הרופא מודעים לו(2). הביטויים הקליניים דומים מאוד לאילו של מחלת הפאוכרומוציטומה, המוכרת יותר, אך בניגוד לאחרון, פסאודופאו שכיחה פי 50 ממנה!(2). התקפים חוזרים אילו פוגעים משמעותית באיכות חייו של המטופל עד כדי מצב של דכאון תגובתי או חרדה מפני ההתקף הבא(3). בניגוד לפאוכרומוציטומה, בהפרעה זו לא ניתן למצוא גורם אטיולוגי חד משמעי, או ממצא אנטומי ברור, או הפרעה פיסיולוגית מוכחת, והטיפול התרופתי המקובל להורדת לחץ הדם, אינו יעיל במרבית המקרים(3).

מטרת הסקירה הנוכחית היא מחד, לתאר את הסיבות האפשריות, הביטויים הקליניים, ואפשרויות הטיפול בהפרעה זו, תוך הדגשת דרכי האבחון בתהליך האבחנה המבדלת, ומאידך, לעלות את המודעות לקיומה ,הכרתה ואופן הטיפול בה, בקרב הרופאים הראשונים בקהילה.

אפידמיולוגיה:

ההיארעות וההימצאות של פסאודופאו לא נבדקה. ידוע כי שכיחותה היא פי 50-100 בהשוואה לפאוכרומוציטומה, כאשר ההיארעות של פאוכרומוציטומה מדווחת כ- 0.8 מקרים ל-100,000 חולים בשנה(4). פסאודופאו דווחה הן בצעירים והן במבוגרים, והיא שכיחה יותר בנשים (75% מהמקרים), לעומת גברים(5).

ביטויים קלינים:

פסאודופאו מתאפיינת בהתקפים המופיעים בפתאומיות, ללא גורם מעורר שהמטופל או הרופא מודעים לו, המתבטאים בעליות גבוהות של לחצי הדם , הן סיסטולי והן דיאסטולי(4). שכיח למצוא לחצים סיסטולים מעל 180 ממ"כ. ניתן לתעד את עליות לחצי הדם במדידות במרפאה, בבית, או בניטור לחץ דם של 24 שעות(4). עליות אלה של לחצי הדם מלוות תמיד בתסמינים גופניים הפוגעים עם הזמן באיכות חייו של המטופל. תסמינים אילו כוללים: כאבי ראש, כאבי חזה, תחושת סחרחורת, בחילות, קוצר נשימה, חום ואודם בפנים, חולשה ורעד כללי, עם או בלי דופק מואץ(6,7). משך ההתקפים יכול להמשך ממספר דקות ועד מספר שעות, ותדירותם נעה בין מספר התקפים ביום ועד התקף בודד כל מספר חודשים. חשוב להדגיש כי בין ההתקפים הללו, לחץ דמו של הנבדק יכול להיות בגדר הנורמה או גבוה קבוע ,במקרה של ילד ראשוני(6,7). חלק מהמטופלים מפתחים עם הזמן פחד וחרדה מההתקף הבא, עד מצבי רוח דיכאוניים, וקושי בבצוע מטלות היום יום(8).

רקע פסיכולוגי:

כל החולים עם פסאודופאו מכחישים גורם נפשי או סיבה רגשית המעוררים את ההתקף. אך מחקרים אשר בדקו את הרקע הפסיכולוגי של אותם מטופלים, כולל הצלחה של התערבות פסיכולוגית במרבית המטופלים ,הוכיחו כי פסאודופאו קשורה למצבים נפשיים מודחקים אצל אותם מטופלים(9 ). במחקר של Mann וחבריו, אשר כלל 21 חולים פסאודופאו, נמצא אצל 14 מהם(75%), ספור עבר של עקה נפשית משמעותית או אירוע טראומתי בילדות כמו התעללות(9). אותם מטופלים זוכרים במעורפל, או לא זוכרים כלל לדבריהם, או זוכרים בצורה מעורפלת את האירוע המשמעותי בעברם.

פסאודופאו קשורה ל-2 צורות של רגשות נפשיים מודחקים:

1. בשני שליש מהמטופלים ניתן למצוא סיפור עבר של אירוע בעל משמעות נפשית קשה, כמו התעללות או פגיעה פיסית ונפשית, אך לדברי אותם מטופלים אירוע זה היה בעברם, ואין לו כל השפעה עליהם בהווה. הם משתמשים במנגנון הגנה של הדחקה(10).
2. בשליש מהמטופלים קיימת לאורך השנים נטייה להתמודד באופן לא רגשי עם מאורעות בעלי עקה נפשית. הם שוללים מצבים של שינויים במצב רוחם ,כמו דכאון או חרדה. הם נוטים להתמודד עם מטלות החיים על ידי עשיה, או שתיקה, או חוסר תגובה, או אדישות, ללא ביטויים למעורבות רגשית.(10,11).

ביטויים מעבדתיים:

בניגוד לפאוכרומוציטומה, החולים עם פסאודופאו לא מדגימים עליות גבוהות במיוחד של רמות הקטכולאמינים והמטנפרינים, בוודאי לא בין ההתקפים. Kuchel וחבריו, תארו כבר בשנת 1980 כי ההתקפים בפסאודופאו, נובעים מהפעלה מוגברת של המערכת הסימפטטית, ובמהלך ההתקף עצמו, ניתן להדגים עליה מסוימת ברמת הקטכולאמינים, בעיקר עליה ברמות הדופמין(12,13,15). במחקר של Sharabi וחבריו, שפורסם בשנת 2008, נמצא כי חולים אלה מתאפיינים בתגובתיות יתר של המערכת הקרדיווסקולרית, לקטכולאמינים, עם שחרור מוגבר של אפינפרין מהאדרנל בתגובה לגירוי סימפטטי(15). במילים אחרות, בקרב חולים אילו קיימת רגישות יתר של הקולטנים האדרנלים לקטכולאמינים שמקורם ממערכת העצבים הסימפטטית, ויש להם רמה בסיסית גבוהה יותר של אפינפרין ומטנפרין בסרום(15). חיזוק להנחה זו ,ניתן למצוא בכך שחולים אילו מגיבים לגירוי סימפטטי עם גלוקגון בעליה ברמות האפינפרין שהיא פי 6 בהשוואה לחולי יתר לחץ דם אחרים(16).

תוארו עד היום 2 תבניות המודינמיות בעלות מאפיינים מעבדתיים שונים:

1. מקור אדרנלי: שכיח למצוא תחושה של פעימות לב מואצות ודופק מהיר, עם עליה בתפוקת הלב, מלווה בעליה ברמות האפינפרין שמקורו באדרנל, ועליה ברמת הדופמין, כאשר רמת הנוראפינפרין נותרת ללא שינוי. קיימת גם רגישות יתר לקולטני אלפא1 וקולטני בטא אדרנרגים(14).
2. מקור קצות סיבי מערכת העצבים האוטונומית: שכיח למצוא כווץ של כלי הדם ההיקפיים, עם תחושת קור בגפיים, כאשר הדופק נותר ללא שינוי או אפילו קיימת האטה שלו. כאן נמצא עליה משמעותית ברמת הנוראפינפרין, כאשר רמת האפינפרין נותרת ללא שינוי(14). ההבדל בין 2 התבניות הללו נובע מאופי גירוי המערכת האוטונומית. גירוי יתר של הזרוע האדרנלית, תגרום להופעת התבנית הראשונה, בעוד גירוי יתר של קצות העצבים של המערכת, תגרום לעליה בתנגודת כלי הדם ההיקפית, ללא עליה בדופק או בתפוקת הלב, ולהופעת התבנית השנייה(14). גורמים מעוררים שונים, מעוררים בצורה שונה את אחד מהביטויים הללו. חרדה למשל, מעוררת יותר את המקור האדרנלי, בעוד שסיפור של התעללות נפשית בעבר, תעורר יותר את המקור של סיבי מערכת העצבים האוטונומית(14).

אבחנה מבדלת:

התקפים חוזרים, פתאומיים, ללא סיבה נראית לעין ,של עליות בלחץ הדם עד דרגה 3, מלוות בתסמינים שמקורם במערכת העצבים האוטונומית, מחייבת לשלול מספר מצבים קלינים חשובים ,נוספים , כפי שיפורט להלן:

1. פאוכרומוציטומה:יש לשלול מחלה זו לפני קביעת אבחנה של פסאודופאו. פאוכרומוציטומה היא מחלה נדירה, הנובעת מגידול שמקורו בתאים הכרומפינים של מדולת האדרנל, המפרישים קטכולאמינים(13). רמות גבוהות במיוחד של קטכולאמינים ומטנפרינים בסרום ובאיסופי שתן, אבחנתיים ב-95% מהחולים הללו(15-18). רמות אילו גבוהות מאוד בזמן התקף, אך לא בהכרח בין ההתקפים(14-16). בהדמיה, ניתן להדגים תהליך תופס מקום באדרנל או בגנגליונים הסימפטטים(16). ערכים בגדר הנורמה של מטנפרינים ונורמטנפרינים בסרום ובאיסופי שתן, שוללים בוודאות אבחנה של פאוכרומוציטומה, ואין צורך בהמשך ברור במצב זה (17). תוצאה חיובית כוזבת של ערכי קטכולאמינים גבוהים ,ניתן לשלול בעזרת מבחן דיכוי עם קלונידין, המדכא הפרשה של קטכולאמינים במקרה של פסאודופאו, אך לא במקרה של פאוכרומוציטומה( 16,20-22). במקרה של פסאודופאו, רמות המטנפרינים והנורמטנפרינים הם בגדר הנורמה או גבוהות רק במעט מעל הנורמה ,עקב הפעלה מוגברת של מערכת העצבים הסימפטטית(6). תרופות כמו נוגדי חרדה טריציקלים, חוסמי קולטני בטא אדרנרגי, מעכבי מונואמין אוקסידז, ואנטיהיסטמינים, יכולים לגרום לעליה ברמת הקטכולאמינים והמטנפרינים(18,19). גם מאכלים ושתיה עשירים בקפאין, גבינות, ובננות , יכולים לגרום לעליה ברמתם( 18,19).

2. התקפי חרדה————- הביטויים הגופניים של התקפי חרדה זהים לזה של פסאודופאו , וכוללים בין השאר: כאבי חזה, פעימות לב חזקות, תחושת סחרור, חולשה וקוצר נשימה(23). אלא שבהתקף חרדה לחצי הדם לא עולים ,או עולים בצורה קלה מאוד, לעומת העליות הבולטות בלחצי הדם במקרה של פסאודופאו(24). מעבר לכך, בהתקף חרדה נדיר למצוא תלונה של כאבי ראש, תסמין השכיח בפסאודופאו(25). בהתקף חרדה הביטויים הנפשיים ותחושת הפחד מקדימה את התסמינים הגופניים. לעומת זו בפסאודופאו, תחושת הפחד מתפתחת בעקבות ובתגובה להופעת הביטויים הגופניים ועלית לחץ הדם(24). בנוסף, בהתקף חרדה ניתן לעיתים למצוא עליה ברמת האפינפרין ,אך לא ברמת הנוראפינפרין, לעומת פסאודופאו בה עולות הן רמות האפינפרין והן רמות הנוראפינפרין(26,27).

3. יתר לחץ דם תנודתי – Labile Hypertension מצב זה מתאפיין בתנודות ניכרות של ערכי לחץ הדם לאורך שעות היממה. תנודות אילו של לחץ הדם, ובעיקר עליות לחץ הדם, הם תוצאה של עקה נפשית, אשר הן המטופל והן הרופא מודעים לסיבתה, בניגוד למצב של פסאודופאו(28). מטופלים אילו מודעים לעובדה שלחץ דמם עולה בזמן מתח נפשי. הם חווים עליות חולפות בלחץ הדם כל אימת שהם נמצאים במצב של מתח או עקה נפשית חדה(29). מצבי המתח הללו מלווים ביטויים גופניים כמו כאבי ראש, פעימות לב חזקות או מהירות, חום ואודם בפנים, החולפות מעצמן ללא כל צורך בהתערבות טיפולית(29). התנודות בלחץ הדם שלהם, כמו גם עליות לחץ הדם בזמן מתח או עקה נפשית חדה( למשל לפני התערבות כירורגית), הם תופעה קבועה ומוכרת להם. במקרים קשים עם פגיעה באיכות החיים, יהיה מקום להוסיף טיפול תרופתי מניעתי קבוע(30).

4. הפרעת דחק בתר חבלתית-post traumatic stress disorder אבחנה זו מבוססת על הוכחה ברורה לפיה המטופל נחשף למאורע חבלתי אשר גרם להשפעה פיסית ונפשית משמעותית, אשר פגעה באיכות חייו, תפקודו האישי, משפחתי, חברתי ומקצועי, לפחות במשך חודש ימים, ללא השפעה או קשר למצב רפואי אחר או תרופות נוספות(31). המטופל מודע היטב לאותו מאורע ולהשלכותיו על איכות חייו ,בניגוד לפסאודופאו(31). בהפרעה זו אין עליה משמעותית בלחצי הדם(6,31). במחקר שנערך בשנת 1987 על ידי Kostenוחבריו, נמצאו עליות ברמות האפינפרין ונוראפינפרין, בקרב קבוצת חולים עם אבחנה זו, חיזוק להנחה שגורמים פסיכולוגים תורמים לביטויים הגופניים שלה(32).

5. כשלון של הברורצפטור רפלקסbaroreceptor reflex failure – קולטנים אילו, הממוקמים בגופי עורקי התרדמה, מווסתים את לחץ הדם ומונעים תנודות ושינויים קיצוניים בלחצי הדם, תוך התאמה לקצב הלב, כווץ שריר הלב, ומתח השריר החלק בדופן כלי הדם הגדולים(33). כשלון בתפקוד אותם קולטנים יכול לנבוע מהקרנות או ניתוחים או פגיעה חבלתית בצוואר, או עקב שינויים טרשתיים קשים בעורקי התרדמה, בפרט בגופים שלהם(33). התסמינים השכיחים במצב זה כוללים תנודות ניכרות בלחץ הדם, עליות התקפיות בלחץ הדם מלוות תסמינים גופניים כמו דופק מהיר, חולשה, תחושת עילפון, כאבי ראש ואי יציבות רגשית(34). בניגוד לפסאודופאו, לא אופייני למצוא כאן תלונות של חום ואודם בפנים(34).

6. סיבות נוספות פחות שכיחות(35):

   1. אנדוקריניות: פעילות יתר של בלוטת התריס, תסמונת קרצינואיד, מסטוציטוזיס, היפוגליקמיה, אינסולינומה, מצב לאחר בלות, תסמונת קושינג, אלדוסטרוניזם ראשוני, גידול מפריש רנין, שגשוג תאים במדולת האדרנל.
   2. תרופתי: נוגדי דיכאון טריציקלים, מעכבי מונואמין אוקסידז, צריכה גבוהה של קפאין, תירמין, תסמונת גמילה מאלכוהול, הפסקה חדה של טיפול בקלונידין, תרופות סימפטומימטיות.
   3. מערכת לב וכלי דם: מחלת לב איסכמית, הפרעות בקצב הלב, הצרות של עורקי הכליות, רגישות יתר של קולטני בטא אדרנרגי ותסמונת תנוחתית של קצב לב מואץ בעמידה(POTS).
   4. נוירולוגי: מיגרנה , מאורע מוחי, אפילפסיה אוטונומית בדיאנצפלון, מנינגיומה, אנצפלופטיה עקב יתר לחץ דם.
   5. אחרים:רעלת הריון, תסמונת דום נשימה לילית, פורפיריה, מחלה דלקתית של כלי הדם.

הגישה הטיפולית:

הגישה הטיפולית בחולי פסאודופאו מבוססת על 2 היבטים עיקריים: א. שליטה ואיזון לחצי הדם ב. טיפול בהתקפי החרדה או במצב החרדתי הנלווה של המטופל(35). לכן, הטיפול מבוסס על 3 דרכי טיפול:

1. תרופות להורדה ושליטה על לחץ הדם.
2. תרופות נוגדות חרדה ודכאון.
3. התערבות פסיכולוגית(35).

פרוט:

1. תרופות להורדה ושליטה על לחץ הדם: הטיפול התרופתי להורדת לחץ הדם בקרב חולים אילו, תלוי בדרגת לחץ הדם ובמידת הסיכון של המטופל ללקות באירוע מוחי או לבבי(36). במצב של יל"ד דרגה 3, ובעיקר כאשר הלחץ הסיסטולי מעל 220 ממ"כ ו\או הלחץ הדיאסטולי מעל 120 ממ"כ, והחולה נמצא בסיכון גבוה למאורע מוחי או לבבי, יש מקום לטיפול תרופתי מידי. טיפול זה מבוסס על מתן תוך ורידי של תרופות הפועלות בפרק זמן קצר כמו-Labetolol או Nitroprusside או Nicradipine (6,36). ניתן לשלב גם תרופות נוגדות חרדה במתן תוך ורידי כמו Alprazolam (6,7). לעומת זאת, במצב של עליות קלות עד בינוניות בלחצי הדם וכאשר הסיכון למאורע לבבי או מוחי הוא קטן עד בינוני, ניתן להסתפק בטיפול מידי , חד פעמי, במתן פומי, של Alprazolam+clonidine או Amlodipine. ירידה בערכי לחץ הדם צפויה תוך 60-90 דקות(37). בנוסף, יש מקום לשקול טיפול מניעתי קבוע בקרב חולי פסאודופאו. ההחלטה על התחלת טיפול מונע, תלויה בתדירות ועוצמת ההתקפים, ומידת השפעתם על איכות ואורח חייו של המטופל(38). תוצאות טובות הוכחו בשילוב תרופות החוסמות הן את קולטני בטא אדרנרגי והן את קולטני אלפא אדרנרגי(38,39). גם תרופות הפועלות באופן מרכזי דרך קולטני אלפא 2 אדרנרגי , הוכחו כיעילות, אך הן מוגבלות לטווח ארוך עקב שיעור גבוה של תופעות לוואי בלתי נסבלות הכרוכות בנטילה ממושכת שלהם(37). במקרים שבהם לחצי הדם בגדר הנורמה בין ההתקפים, אין תועלת בטיפול מניעתי , עקב החשש להתפתחות תת לחץ דם תנוחתי אצלם(37). בקבוצה זו עדיף טיפול מונע קבוע עם תרופות נוגדות דכאון(37). לעומת זאת, במקרים בהם למטופל יש יל"ד קבוע גבוה, ובנוסף תבנית של התקפים המתאימה לפסאודופאו, יש מקום לשלב תרופות מקובלות להורדת לחץ דם עם תרופות המעכבות את קולטני אלפא ובטא אדרנרגים(37).
2. תרופות נוגדות חרדה ודכאון: ההיגיון לשלב תרופות נוגדות דכאון וחרדה בטיפול בחולי פסאודופאו, נובע מהדמיון בתסמינים הקלינים בקרב חולים אילו וחולים עם מצב חרדתי(6,28). במצבים חריפים ניתן לשלב אותם עם תרופות להורדת לחץ הדם, במתן תוך ורידי במקרים עם סיכון גבוה, או במתן פומי במקרים עם סיכון קל עד בינוני(6). Alprazolam במינון של 0.25 מ"ג עד 0.5 מ"ג , חד פעמי, היא בחירה שהוכיחה את עצמה(6). לעומת זאת, במקרים בהם יש מקום לטיפול קבוע מניעתי, עדיף לבחור בתרופות המעלות את רמת הסרוטונין במח כמו קבוצת ה-SSRI, שהוכיחו את עצמם במניעת ההתקפים או לפחות בצמצום תדירותם(7). תרופות כמו Paroxetine או Citalopram , שנמצאו יעילות במספר מחקרים(6,28). Garcha וחבריו, דווחו על הצלחה משמעותית במניעת התקפים חוזרים במתן Citalopram במינון נמוך של 10 מ"ג ליום(28). ניתן לעלות במינון התרופה עד 20 מ"ג ליום, במידת הצורך(40). במחקר שפוסם לאחרונה על ידי Vaclavik וחבריו, נמצא כי טיפול בתרופת ה- Sertraline גרם לנסיגה של 75% בתדירות ההתקפים, והעלמות מלאה שלהם במחציתם (41). גם שילוב של תרופות נוגדות דכאון עם תרופות נוגדות חרדה לטווח ארוך, הוכחו כיעילים בהפחתת תדירות ההתקפים ובשיפור איכות חיי המטופל(6,28).
3. התערבות פסיכולוגית: הטיפול התרופתי המשולב הוכיח את עצמו בצמצום עד מניעה משמעותית של התקפי עליות לחץ הדם בקרב חולי פסאודופאו, אך הוא לא הוביל לריפוי מוחלט של אותם חולים. התערבות פסיכולוגית, בנוסף לטיפול התרופתי בקרב חולי פסאודופאו, אשר יכולים לקשור בין ביטויי המחלה לבין גורמים נפשיים , יכולה לתרום משמעותית לריפוי שלה(7). התערבות זו הרבה פחות יעילה במקרים בהם לחולים יש רגשות מודחקים עקב מאורע בעל משמעות של עקה נפשית בעברם(7). יחד עם זאת, גם התערבות המבוססת על הרגעת החולה, מתן הסבר מפורט על טיב מחלתו והגורמים לה, העלאת המודעות שלו לקשר בין ההתקפים שהוא חווה לבין החוויה הרגשית המודחקת שלו, יכולה להפחית את תדירות ההתקפים(7,28). גם הפחתת הפחד מפני אירוע מסכן חיים או אפילו מוות בזמן התקף שהוא חווה, יכול להקל על עוצמת ההתקפים ותדירותם(7,28). לאותם חולים המתאפיינים בנטייה קבועה להדחיק רגשות לאורך כל חייהם, ללא מאורע בעל עקה נפשית משמעותית בחייהם, ההתערבות הפסיכולוגית אינה יעילה(35). שיטות נוספות שניתן לשלב בהצלחה חלקית כוללות גם טכניקות הרפייה כמו היפנוזה או יוגה(35).

סיכום:

רוב רובם של החולים עם יתר לחץ דם התקפי אינם סובלים ממחלת פאוכרומוציטומה. רובם סובלים מפסאודופאו השכיח פי 50 ממנה. מקורה של הפרעה זו היא נפשית , עקב רגשות מודחקים, על רקע מאורע בעל עקה נפשית בעברם הרחוק. הן המטופל והן הרופא מתקשים לזהות את הגורמים לאותם התקפים של עליות משמעותיות בלחץ הדם המאפיינות הפרעה זו. הכרה של ההסתמנות הקלינית של הפרעה זו, כולל עליות התקפיות בלחץ הדם והתסמינים הגופניים המתלווים לה ,חשובים לצורך אבחנתה והטיפול בה. ולכן, חשוב שהרופאים בקהילה יהיו מודעים לקיומה. שלילת סיבות אחרות, בעיקר פאוכרומוציטומה , וסיבות נוספות כפי שפורטו, מחזקים את האבחנה שלה. הגישה הטיפולית מבוססת על שילוב של תרופות מתאימות להורדת לחץ הדם, תרופות נוגדי דכאון וחרדה, ובמקרים המתאימים גם התערבות פסיכולוגית. גישה טיפולית משולבת זו מפחיתה את מידת עלית לחץ הדם, מפחיתה את תדירות ההתקפים, עד העלמות מוחלטת שלהם.