יתר לחץ דם עמיד

מספר מאמרי סקירה שפורסמו השנה ב-The journal of clinical Hypertension מנסים לחדד את דרך ההתמודדות היעילה ביותר באותם חולים המוגדרים כחולי יתר לחץ דם ("להלן-יל"ד) עמיד.

ההגדרה "הקלאסית" של יל"ד עמיד, כפי שפורסמה בהנחיות ה-JNC 7 ב-2003 כוללת: "כישלון להגיע ליעד לחץ הדם (בדר"כ פחות מ-140/90 ממ"כ, או פחות מ-130/80 ממ"כ בחולים סוכרתיים או עם מחלה כליתית) תחת טיפול במינון אופטימלי ב-3 תרופות מקבוצות שונות, מתאימות, הכוללות משתן. הגדרה זו אינה זהה לאילו עם יל"ד מאוזן תחת מינון מירבי של 4 תרופות להורדת לחץ דם.

קיימת שונות רבה לגבי ההארעות של יל"ד באוכלוסיה. שונות זו נובעת מהיעדר מחקרים פרוספקטיביים באוכלוסיה נרחבת של חולי יל"ד, והצורך להימנע מהכללות של אילו עם יל"ד "מדומה" עמיד. במספר מחקרים רטרוספקטיביים ההארעות נעה מ-5% במרפאות ראשוניות ועד 50% במרפאות יל"ד ונפרולוגיה (שניוני ושלישוני). במחקר רטרוספקטיבי שנערך בסין בקרב 100 מרפאות ראשוניות, 9700 רופאי משפחה, ואשר כלל 29,474 חולי יל"ד, נמצא יל"ד עמיד בקרב 9% מהנבדקים, אך מספר זה כולל את אילו שיש להם הן יל"ד עמיד "אמיתי" והן את אילו עם יל"ד עמיד "מדומה". הערכה נוספת, לא ישירה, ניתן להסיק מתוצאות מחקרים גדולים כמו ALLHAT (33,000 חולים), INVEST (22,000 חולים), בהם יעדי לחץ הדם הושגו בפחות מ-70% מאוכלוסיות המחקר, כאשר בממוצע, החולים נזקקו ל-3.2 תרופות. כך שיל"ד עמיד שכיח יותר מהמצופה ומהווה נטל בעבודת הרופא הראשוני.

מה הפרוגנוזה של חולי יל"ד עמיד בהשוואה לחולי יל"ד שלא נכללים בהגדרה זו? שוב, היעדר תוצאות מחקרים גדולים פרוספקטיביים מקשים על ההשוואה. מתוך מחקרים רטרוספקטיביים ו-case-control, ההערכה היא כי לאילו עם יל"ד עמיד, יש שיעור הארעות גבוה יותר של פגיעה באיברי מטרה הכוללות: LVH, עיבוי דופן האינטימה – מדיה בעורקי התרדמה, רטינופטיה ומיקרואלבומינורה. בנוסף, בקרב חולי יל"ד עמיד, יש שיעור גבוה יותר של גורמי סיכון קרדיו-וסקולרים נוספים כמו: השמנת יתר, סוכרת, מחלת כליות כרונית ודיסלפידמיה, ושיעור גבוה יותר של פגיעה באיברי מטרה כמו: מאורע מוחי, אוטם שריר הלב, אי ספיקת לב וכליות כולל שיעורי תמותה גבוהים יותר. קשר זה בולט בעיקר בקרב אלו עם יל"ד עמיד וממוצעי לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי מעל הנורמה בניטור לחץ דם – 24 שעות ובמיוחד באילו המדגימים חוסר ירידה לילית פיסיולוגית של לחץ דם (non-dipping pattern).

כחלק מההערכה הקלינית , חשוב לאבחן בין יל"ד עמיד "מדומה" לבין "אמיתי". יל"ד עמיד "מדומה" (pseudoresistance) מתייחס לאותם גורמים היוצרים את הרושם שלחץ הדם לא מאוזן למרות טיפול מתאים. גורמים אילו כוללים בין השאר: גודל שרוול מדידה לא מתאים להיקף הזרוע של הנבדק, טכניקת מדידה שגויה, תופעת "חלוק לבן", מחלה טרשתית קשה ומפושטת, שילובי תרופות לא הגיוניים ולא מספקים, מינוני תרופות תת-מירביים, היענות חלקית עד חוסר הענות של המטופל לתכנית הטיפול המוצעת לו, קשיים ביחסי רופא-חולה, אשר עצם קיומם מונעים איזון נכון של לחץ דם. לעומתם, קיימים גורמים אחרים, הקשורים לאורח החיים או ביולוגיים מטבעם, אשר תורמים להתפתחות יל"ד עמיד "אמיתי" (True resistant). גורמים אילו כוללים בין השאר: צריכת מלח מוגזמת, היעדר או מינון לא מספק של משתנים, אגירת נוזלים עקב מחלה כלייתית, צריכה מוגזמת של אלכוהול, השמנת יתר, סוכרת, גיל מתקדם, שימוש קבוע בתרופות נוגדי דלקת, סטרואידים, סימפטומי מטים, אמפטמינים, גלולות למניעת הריון, אריטרופואטין, תוספות מזון "טבעיים" כמו ג'ינסנג, מחלה כלייתית פרנכימטוטית, מחלה רנו-וסקולרית, אלדוסטרוניזם ראשוני, פאוכרומוציטומה, מחלת קושינג, הפרעות בתפקודי בלוטת התריס, קוארקטציה של האורטה ותסמונת דום נשימה לילית, אשר יש חשיבות לברר את קיומם כחלק מההערכה קלינית ותכנית הטיפול באותם חולים.

תכנית הטיפול התרופתי בחולי יל"ד עמיד חייבת להתייחס ולהתמודד עם 3 מנגנונים פיסיולוגיים חשובים התורמים להתפתחות יל"ד:

1. נפח גבוה של נוזלים ומלח
2. מערכת רנין-אנגיוטנסין
3. מערכת העצבים הסימפטטית.

על מנת להתמודד בהצלחה עם 3 המנגנונים הללו ולהגיע לאיזון אופטימלי של אותם חולים המוגדרים כיל"ד עמיד, אפרט תכנית טיפול מובנית בשלבים:

1. התחל בטיפול תרופתי המשלב (Combination therapy) תרופות הפועלות להפחתת נפח ונתרן וחוסמות את מע' רנין אנגיוטנסין (להלן RAS). התרופות הפועלות להפחתת מלח ונתרן הן מקבוצת המשתנים וחוסמי תעלות הסידן (להלן CCB), ואילו התרופות הפועלות לחסימת הציר רנין אנגיוטנסין כוללות את הקבוצות הבאות: ACE-I, ARB, DRI וחוסמי הקולטן בטא (BB). לאור תוצאות מחקר ה-Accomplish השילוב המועדף הוא ACE-I+CCB (לעומת השילוב "הקלאסי" של משתן+ACE-I), מאחר ובשילוב זה יש פחות מאורעות של תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית ופחות תופעות לוואי מטבוליות בהשוואה לשילוב עם המשתן. יחד עם זאת, כל שילוב של ACE-I או ARB עם משתן או CCB מתאים ויעיל להתחלת הטיפול. בכלל, בכל הקשור לחסימת RAS עדיף הטיפול עם תרופות מקבוצת ACE-I או ARB, עפ"י התרופות מקבוצת BB: פחות תופעות לוואי, מונעות טוב יותר מאורעות מוחיים ולבביים. יחד עם זאת, בחולים עם פעילות סימפטטית מוגברת, המתבטאת בקצב לב מהיר ותפוקת לב (C.O) גבוהה עדיף הטיפול עם B.B. לשילובי תרופות הפועלים במנגנונים זהים יש יעילות פחותה יותר (ACE-I/BB, ARB/BB, ARB/DRI) עד מסוכנת (ACE-I/ARB – תוצאות מחקר ה-ONTARGET).
2. כאשר יל"ד עדיין עמיד לשילוב של 2 התרופות מהקבוצות הנ"ל, יש מקום ל-2 אפשרויות:
   • לחזק את מרכיב המשתן ע"י תוספת של משתן נוסף כמו ספירונולקטון.
   • להוסיף תרופה הפועלת כנגד מכניזם של מערכת העצבים הסימפטטית, בעיקר כאשר יש סימנים לפעילות סיפטטית מוגברת.

נרחיב יותר על 2 האפשרויות הללו:

• בחולי יל"ד עמיד יש מרכיב משמעותי של עודף נוזלים, המוגבר בנוסף, עקב מכניזם תגובתי (קומפנסטורי) של הטיפול התרופתי עצמו להורדת לחץ דם. מצב זה אופייני בעיקר במטופלים הצורכים כמות רבה של מלח בתזונה, בעלי גוף גדול, בנוכחות של בצקת, רמת רנין נמוכה בסרום, חולי אי-ספיקה כלייתית כרונית, והיעדר שינוי ברמות האוראה, קראטנין וחומצה אווירית. כיצד ניתן לחזק את מרכיב המשתן? עלייה במינון של דיזותיאזיד מ-25 מ"ג ל-37.5 מ"ג ו-50 מ"ג לא גורמת לשינוי משמעותי בהשפעה הדיורטית מחד וכרוכה בשיעור גבוה יותר, משמעותי, של תופעות לוואי. ניתן להחליף את הדיזותיאזיד למשתן פוטנטי יותר כמו כלורטלידון או פוסיד במקרה של ירידה בתפקוד הכלייתי, עדיף במינון דו-יומי. אפשרות נוספת היא להוסיף לדיזותיאזיד משתן הפועל בלולאה ולשלב ביניהם. בעיקר משתנים כמו פורוסמיד, טורסמיד או מטולזון. כנראה ש"חיזוק" המרכיב הדיורטי היעיל ביותר הוא תוספת של ספירונולקטון לדיזותיאזיד או אפלרנון במקרים של אי סבילות לספירונולקטון, מאחר ו-20% מחולי יל"ד עמיד יש להם היפראלדוסטרוניזם ראשוני.
• בחלק מחולי יל"ד עמיד הסיבה לכך נעוצה במרכיב הנוירוגני. מרכיב כזה אופייני בחולי יל"ד לאחר אירוע מוחי חריף, עם תסמונת דום נשימה לילי, יל"ד תנודתי, צריכת אלכוהול מוגזמת וחולים המדגימים דופק מהיר במנוחה (לא תמיד אבחנתי). גם חולים עם ביטויים של מתח נפשי, חרדה והפרעה רגשית כלולים בקבוצה זו. הטיפול התרופתי במקרה זה מבוסס על תרופות מקבוצת חוסמי בטא, שילוב של חוסמי בטא ואלפא ותרופות בעלות השפעה מרכזית מסוג אלפא אגוניסטיים כמו קלונידין.

מה עוד ניתן לעשות בחולי יל"ד עמיד?

1. לוודא שכל התרופות ניתנות במינון המירבי שלהן.
2. להחליף תרופות לקבוצות אחרות, למשל: במקום תרופות מקבוצת חוסמי תעלות סידן – לנסות משתנים במקום תרופות מקבוצת דיזותיאזיד – לנסות פוסיד במקום תרופות מקבוצת ACE-I או ARB לנסות חוסמי אלפא ובטא בעיקר כאשר יש סימנים לפעילות סימפטטית מוגברת.
3. להוסיף תרופות נוספות - כמו קלונידין, הידרלזין, מינוקסידיל בתנאי שהמטופל משלב תרופות משתנות ומקבוצת חוסמי בטא במינונים מספקים!
4. פרוצדורות חדשות כמו גירוי של הברורצפטורים, או דנרבציה של העצבים הסימפטטים בכליות.

לסיכום, גישה שיטתית, רב שלבית, המבוססת על בירור הסיבות ליל"ד עמיד מחד והתאמת שילובי תרופות תואמים מאידך, יכולה לשפר משמעותית את איזון לחץ הדם בקרב אילו המוגדרים "יל"ד עמיד אמיתי".